乳腺癌中HER2表达水平分为阴性和阳性的二分类法，或许要改变了。
近日，由德国马尔堡大学CarstenDenkert等领导的研究团队，在著名期刊《柳叶刀·肿瘤》（LancetOncology）上发表重要研究成果[1]。
他们发现临床上划分为HER2阴性的乳腺癌患者有不同的生物学和临床病理特征，对治疗的敏感性，以及生存预后方面也存在明显差别。
这个研究提示我们，在临床实践中，或许不能再简单地根据过往划分HER2表达水平的方法，将患者分为HER2阴性和HER2阳性，对治疗方式一刀切。
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自年曲妥珠单抗的上市，抗HER2靶向治疗的药物层出不穷，如：“妥妥双靶”中另一位帕妥珠单抗，小分子TKI中拉帕替尼和奈拉替尼，抗体偶联药物（ADC）中T-DM1，拯救了数以万计HER2过表达的乳腺癌患者。
临床上，我们常说HER2阳性实际指的是HER过表达，除HER2过表达之外都简单归类为HER2阴性。HER2过表达的患者才需要接受抗HER2靶向治疗。
然而最近临床试验结果发现，基于曲妥珠单抗的偶联药物T-Dxd（DS-a）和SYD不仅对HER2过表达乳腺癌疗效显著，对HER2低表达乳腺癌患者也有临床活性[2,3]。这对现今临床上HER2的二分类提出了挑战。
根据ASCO/CAP指南，HER2过表达定义为：免疫组化（IHC）评分3+或IHC2+/原位杂交（ISH）阳性[4]。但是对于那些HER2低表达，即HER2完全阴性（IHC0，HER2-0），以及HER2弱阳性（IHC1+或IHC2+/ISH阴性）的乳腺癌，它们的生物学特性以及临床病理特征并不清楚。
基于此，研究者对四项前瞻性新辅助临床试验共名患者数据进行汇总分析，评估了HER2-0和HER2弱阳性乳腺癌患者之间生物学以及临床病理特征的差异。
研究人员首先将四个新辅助化疗临床试验中HER2过表达的患者剔除，然后根据激素受体表达和HER2表达进行分组。
根据激素受体和HER2表达对纳入患者进行分组
结果发现，在激素受体状态、增值率（Ki-67）以及组织学分级方面，HER2-0和HER2弱阳性患者存在显著差异：HER2-0中激素受体阳性患者比例明显少于HER2弱阳性。这与另外一项对名临床上HER2阴性患者的回顾性分析结果相似：激素受体阳性乳腺癌中的HER2弱阳性比例远高于三阴性乳腺癌（65.4%vs36.6%）[5].
此外，HER2-0中Ki-67高表达（＞15%或＞35%）高于HER2弱阳性组。在组织病理学类型和转移淋巴结数目上，二者也存在较小但是统计学上显著的差异。
在接受二代测序的个患者中，还观察到HER2-0中PIK3CA突变、TP53突变的频率低于HER2弱阳性。
在名具有生殖系突变数据的患者中，HER2-0的BRCA1/2或其他乳腺癌易感基因突变的发生率显著高于HER2弱阳性状态的肿瘤。
这表明HER2-0和HER2弱阳性在肿瘤生物学特征上存在差异。
HER2-0和HER2弱阳性临床病理特征
在接受新辅助治疗后病理完全缓解（pCR）率上，HER2弱阳性乳腺癌患者的pCR率显著低于HER2-0患者（29.3%vs39.0%，p=0.）。
在激素受体阳性亚组中，HER2弱阳性乳腺癌的pCR率也低于HER2-0乳腺癌（17.5%vs23.6%，p=0.），但在激素受体阴性亚组中二者则没有显著差别。
HER2-0组和HER2弱阳性组病理完全缓解（pCR）率比较
尽管HER2-0患者pCR率高，但似乎并未转化为生存上获益。HER2弱阳性乳腺癌患者的无病生存期（DFS）显著长于HER2-0患者（3年DFS率：83.4%vs76.1%，p=0.），HER2弱阳性总生存期（OS）也长于HER2-0患者（3年OS率：91.6%vs85.8%，p=0.）。
在激素受体阴性亚组中也观察到此种差异（3年DFS率：84.5%vs74.4%，p=0.；3年OS率：90.2%vs84.3%，p=0.）。但在激素受体阳性亚组中二者则没有显著差异[1]。
对无病生存期（DFS）和总生存期（OS）进行Kaplan-Meier分析
一般来讲，乳腺癌分子分型并不区分HER2-0和HER2弱阳性患者。通过该研究我们发现：HER2-0和HER2弱阳性乳腺癌具有不同的生物学和临床病理特征，它们对治疗的敏感性以及患者的生存预后方面也存在明显差别。
在今后的临床实践中，或许并不能简单地将HER2-0和HER2弱阳性归为一类，二者可能也需要进行区分。这给临床病理医师带来了挑战，但是为进一步细分乳腺癌分子分型，完善精准诊疗具有重要意义。
参考文献:
[1]DenkertC,SeitherF,SchneeweissA,etal.ClinicalandmolecularcharacteristicsofHER2-low-positivebreastcancer:pooledanalysisofindividualpatientdatafromfourprospective,neoadjuvantclinicaltrials[publishedonlineaheadofprint,Jul9].LancetOncol.;S-(21)-6.
doi:10.1/S-(21)-6
[2]TamuraK,TsurutaniJ,TakahashiS,etal.Trastuzumabderuxtecan(DS-a)inpatientswithadvancedHER2-positivebreastcancerpreviouslytreatedwithtrastuzumabemtansine:adose-expansion,phase1study.LancetOncol.;20(6):-.
doi:10.1/S-(19)-X.
[3]BanerjiU,vanHerpenCML,SauraC,etal.TrastuzumabduocarmazineinlocallyadvancedandmetastaticsolidtumoursandHER2-expressingbreastcancer:aphase1dose-escalationanddose-expansionstudy.LancetOncol.;20(8):-.
doi:10.1/S-(19)-6
[4]WolffAC,HammondMEH,AllisonKH,etal.HumanEpidermalGrowthFactorReceptor2TestinginBreastCancer:AmericanSocietyofClinicalOncology/CollegeofAmericanPathologistsClinicalPracticeGuidelineFocusedUpdate.JClinOncol.;36(20):-.doi:10./JCO..77.
[5]SchettiniF,ChicN,Brasó-MaristanyF,etal.Clinical,pathological,andPAM50geneexpressionfeaturesofHER2-lowbreastcancer.NPJBreastCancer.;7(1):1.PublishedJan4.doi:10./s--08-2
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